ATEROSKLEROSIS DAN ANTIHIPERLIPIDEMIA : Kimia Medisinal

ATEROSKLEROSIS DAN ANTIHIPERLIPIDEMIA

A.  ATEROSKLEROSIS

Aterosklerosis berasal dari bahasa yunani yaitu ‘athere-‘ yang berarti bubur, dan ‘–skleros’ yang berarti keras. Aterosklerosis adalah penyakit akibat respon peradangan pada pembuluh darah (arteri besar dan sedang), bersifat progresif, yang ditandai dengan deposit massa kolagen, kolesterol, produk buangan sel dan kalsium, disertai proliferasi miosit yang menimbulkan penebalan dan pengerasan dinding arteri, sehingga mengakibatkan kekakuan dan kerapuhan arteri (Stary, 1995).

Aterosklerosis sangat dipengaruhi kadar kolesterol yang tinggi (khususnya LDL), merokok, tekanan darah tinggi, diabetes mellitus, obesitas, dan kurangnya aktifitas fisik. Tingginya kadar homosistein darah, fibrinogen, dan lipoprotein-A juga dilaporkan sebagai faktor risiko terjadinya aterosklerosis. Ada 4 faktor risiko biologis yang tidak dapat diubah, yaitu usia, jenis kelamin, ras, dan riwayat keluarga (genetik). Helicobacter Pylori dan Chlamydia Pneumoniae, juga bisa menimbulkan infeksi atau transformasi miosit atau endotel, yang akan memicu lesi aterosklerosis.

Patogenesis aterosklerosis

Dinding arteri merupakan suatu sistem yang dinamis dan teratur. Akan tetapi, elemen-elemen perusak dapat mengganggu homeostasis normal pada arteri dan memberi jalan terjadinya aterogenesis. Beberapa hal telah berhasil diidentifikasi sebagai komponen-komponen penting yang berkontribusi pada proses inflamasi aterosklerosis, yaitu (1) disfungsi endotel, (2) akumulasi lipid di dalam intima, (3) pengerahan leukosit dan sel-sel otot polos ke dalam dinding pembuluh darah, (4) pembentukan foam cell, (5) deposisi dari matriks ekstraseluler seperti yang ditunjukkan dalam gambar 2.1.

B.   ANTIHIPERLIPIDEMIA

Obat antihiperlipidemia merupakan obat yang digunakan untuk dislipidemia (misalnya dengan cara mengurangi level lemak pada darah). Secara menyeluruh, biasanya obat-obat ini menurunkan jumlah kolesterol dan LDL (low density lipoprotein) dalam darah dan meningkatkan HDL (high density lipoprotein). Beberapa obat yang termasuk di dalamnya antara lain statin (yang lebih dikenal sebagai HMG-CoA (Hydroxymethylglutaryl-coenzim A) reductase inhibitor), fibrat, ezetimib, bile-acid binding resin (resin pengikat asam empedu, misalnya colestipol, colestyramine) dan asam nikotinat (niacin).

PEMBAGIAN OBAT

(a) Statin

 Statin merupakan obat yang dapat ditolerasi dengan baik, tetapi mempunyai dua efek samping yang cukup besar. Penggunaannya meningkatkan enzim hati dan dapat menyebabkan gangguan otot rangka (seperti myalgia, myopathy dan rhabdomyolysis). Rhabdomyolysis merupakan suatu sindrom yang menyebabkan rusaknya otot rangka, yang mengakibatkan pengeluaran enzim creatine kinase ke sirkulasi. Creatine kinase ini dikenal sebagai creatine phospokinase. Rhabdomyolysis dapat dikategorikan dari elevasi asimtomatik creatine kinase hingga kerusakan ginjal akut, dan beberapa bentuk lagi yang membahayakan jiwa. Dengan meningkatnya level creatine kinase, tanda-tanda dan simtom-simtom dari rhabdomyolysis antara lain nyeri otot dan lemas, urin yang berwarna kemerahan (myoglobinuria). Walaupun mekanisme statin sebagai penyebab gangguan otot belum diketahui secara pasti, namun kemungkinan berkaitan dengan peningkatan level statin. Oleh karena itu, interaksi yang menyebabkan hal ini, harus ditangani dengan serius.

 Salah satu cara peningkatan level statin dalam darah adalah jika obat yang menginteraksi dapat menghambat metabolisme statin, yang mengakibatkan pengeluaran statin dalam darah yang lambat dan akhirnya akan terakumulasi. Resiko myopathy dengan penggunaan statin berkisar 0,5%, walaupun ada catatan terjadinya myopathy dengan penggunaan statin saja hingga 7%. Pasien-pasien dengan faktor resiko terkena myopathy antara lain:

• umur lebih dari 80 tahun

• lemah

• banyak penyakit

• hipotiroid

• pengguna alkohol

• perempuan

        Untuk mengurangi resiko myopathy telah disarankan penggunaan statin harus diamati pada pasien yang beresiko terkena efek samping. Faktor lainnya adalah penggunaan fibrat, seperti gemfibrozil, dengan inhibitor ensim CYP3A4 seperti siklosporin, makrolida, azole, dan protease inhibitor.

Lovastatin dan simvastatin dimetabolisme oleh isoenzym sitokrom P450 CYP3A4 oleh karena itu obat yang dapat menghambat enzim ini dan mengakibatkan naiknya kadar statin dalam darah. Atorvastatin juga dimetabolisme oleh CYP3A4, tapi tidak sebanyak lovastatin atau simvastatin. Beberapa statin tidak dimetabolisme oleh enzym ini sehingga dapat berbeda interaksinya. Fluvastatin dimetabolisme oleh CYP2C9.

Selain itu, statin juga merupakan substrat P-glikoprotein, dan oleh karena itu dapat berinteraksi dengan cara berkompetisi dengan substrat untuk berikatan dengan protein pembawa ini, yang mengakibatkan perubahan bioavailabilitas pemakaian oral. tetapi dengan rendahnya afinitas atorvastatin dan simvastatin terhadap protein pembawa ini, menyebabkan interaksi yang terjadi dapat lebih signifikan.

(b) Resin Pengikat Asam Empedu

        Obat dalam golongan ini menurunkan kolesterol dengan cara mengikat asam empedu pada saluran pencernaan untuk membentuk kompleks yang tidak larut dan diekskresikan melalui feses. Hal ini memungkinkan adanya interaksi dengan obat-obatan yang juga dapat berikatan dengan asam empedu, yang khirnya dapat mencegah absorpsi ataupun efek lokal dari obat yang dipengaruhi.

(c) Ezetimibe

 Golongan ini merupakan obat yang dapat menghambat absorpsi kolesterol, dan, Ezetimibe dan metabolitnya yaitu ezetimibe glucorinide, mengganggu absorpsi kolesterol, baik dari makanan maupun kolesterol empedu. Absorpsi lemak lainnya tidak dipengaruhi. Ezetimibe tidak mempunyai interaksi yang signifikan dengan sitokrom P450.

(d) Fibrat

        Fibrat merupakan obat yang berikatan dengan protein yang dimetabolisme melalui sitokrom P450 CYP3A4. Golongan ini umumnya dikenal sebagai inhibitor enzim tersebut. Walaupun ikatannya pada protein merupakan salah satu faktor yang dapat menyebabkan interaksi, mekanisme tersebut biasanya tidak menyebabkan interaksi yang serius. Dengan itu, mekanisme interaksi obat dari golongan ini tidak diketahui secara pasti, walaupun diperkirakan berkaitan dengan kemampuannya menginhibisi glukoronidasi. Seperti statin, fibrat juga dapat menyebabkan myopathy, dan resiko ini bertambah besar apabila penggunaannya diikuti dengan penggunaan statin.

(e) Asam Nikotinat

 Asam nikotinat mempunyai efek yang sangat kecil terhadap sistem isoenzim sitokrom P450, oleh karena itu, penggunaan obat golongan ini tidak mempunyai interaksi yang signifikan. Namun penggunaannya dapat juga meningkatkan resiko myopathy ketika digunakan dengan staton. Walaupun tidak ada interaksi yang telah dilaporkan mengenai penggunaannya dengan acipimox, penggunaannya dengan obat yang mempunyai interaksi dengan asam nikotinat dilarang. Hal ini dikarenakan asam nikotinat merupakan analog dari acipimox, sehingga kemungkinan mempunyai interaksi yang sama.

INTERAKSI OBAT

 Tabel interaksi obat

CONTOH OBAT DIPASARAN

 DAFTAR PUSTAKA

 Baxter, K. (2008). Stockley’s Drug Interaction, Eight edition. London: Pharmaceutical Press.

 ISFI (2008). Informasi Spesialite Obat Indonesia. Volume 43. Jakarta : Ikatan Sarjana   

 Farmasi Indonesia.

PERTANYAAN

1.       Aterosklerosis adalah suatu penyakit yang disebabkan oleh penumpukan lemak didalam pembuluh darah. Dari pernyataan diatas, apakah ada cara untuk membersihkan pembuluh darah dari lemak ?

2.       Kenapa orang yang menderita obesitas cenderung terkena aterosklerosis ?

3.       Bagaimana cara mendiagnosis suatu penyakit hiperlipidemia ?